新的目标可以提高乳腺癌治疗的有效性并减少副作用

　　来自斯克里普斯研究所(TSRI)佛罗里达校区的科学家们发现了可能干预乳腺癌的新靶点。这些新的靶点最终可以提高有效性，减少与当前治疗相关的不良副作用。

　　2014年6月5日，《结构》杂志提前在网上发表了这项研究。

　　大约三分之二的乳腺癌是由结合雌激素和孕激素的受体驱动的——当激素与癌细胞中的这些受体结合时，它们就向癌细胞发出生长的信号。黄体酮受体在治疗上的有趣之处在于它有两个激活域——af1和AF2。正常情况下，两者都需要受体的完全激活。

　　“利用氢-氘交换技术，我们的研究精确地指出了AF2是如何与af1交流的——这是这两个功能域之间长期相互作用的第一个证据，”领导这项研究的TSRI教授帕特里克·r·格里芬(Patrick R. Griffin)说。“这些发现支持了进一步的研究，以寻找有希望阻止这种相互作用的小分子。”

　　这一发现尤其重要，因为在一些突变中，AF2被删除，但受体仍然使用其AF1结构域驱动癌症。目前用于治疗这些癌症的药物只针对AF2结构域，因此没有结合物，它们根本不起作用。虽然有几项研究表明了AF1的重要性，但它的结合域是非常动态的，经常改变形状，使其难以用药物靶向。

　　在这项新研究中，科学家们使用了一种被称为氢-氘交换质谱(HDX)的先进技术来测量黄体酮受体的AF1和AF2结构域之间复杂的相互作用。

　　HDX质谱法是一种高精度、高灵敏度的制图技术，使科学家能够确定受体的特定区域在相互作用时发生改变。这些信息被用来推断相互作用导致的结构变化，并探测完整的多结构域蛋白的构象灵活性。

　　除了探索治疗乳腺癌的潜在新药外，研究人员还希望研究另一种激素驱动疾病——前列腺癌的影响。

　　“雄激素受体的许多特征与黄体酮受体相似，因为它们属于类固醇受体的同一亚家族，”该研究的第一作者、格里芬实验室成员德夫里希·戈斯瓦米(Devrishi Goswami)说。“它可以以完全相同的方式工作。因此，这些新的见解也可能有助于找到治疗激素治疗抵抗性前列腺癌的新方法。”

　　除了Goswami和Griffin之外，该研究的其他作者，“氢/氘交换质谱法检测的区域相互作用对孕酮受体构象迁移率的影响”，包括斯克里普斯研究所的Bruce Pascal;贝勒医学院的Celetta Callaway和Dean P. Edwards;以及宾夕法尼亚州斯克兰顿联邦医学院的拉杰·库马尔。